Sci Adv：科学家有望重编程功能受损的巨噬细胞来成功抵御癌症

很多人类癌症都能表现出躲避免疫检查点阻滞（ICB，immune checkpoint blockade）疗法的能力，这种类型的耐受性或许是通过免疫抑制的巨噬细胞所介导的，从而就能限制肿瘤微环境（TME）中的抗肿瘤免疫。

近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Identification of VISTA regulators in macrophages mediating cancer cell survival”的研究报告中，来自美国西北大学的科学家们通过研究开发了一种新途径来重编程受损的免疫细胞从而来抵御肿瘤。

研究者Shana Kelley表示，此前我们研究发现，在晚期癌症中，当肿瘤表达更多能调节免疫细胞活性的VISTA蛋白时，肿瘤对疗法的耐受性就会增加，通过增加VISTA的表达，肿瘤就会从本质上劫持巨噬细胞并将其招募用以支持肿瘤的生长。巨噬细胞是一类能杀灭并移除死亡细胞的特殊类型的白细胞。这种蛋白质的有趣之处在于，其能调节肿瘤环境中的巨噬细胞，而不像他们应该抗肿瘤那样，其会变得促进肿瘤生长。

全基因组CRISPR-Cas9基因敲除筛选来鉴定VISTA的调控因子

当前研究中，研究人员着手开始研究更好地理解这一过程并测试能将巨噬细胞转化为健康抗肿瘤细胞的方法；首先他们进行了全基因组CRISPR敲除筛选来识别能调节VISTA蛋白水平的特殊蛋白，结果发现，AhR和IRAK1蛋白的存在似乎会影响VISTA蛋白的水平。

接下来，研究人员利用CRISPR-Cas9编辑技术从人类血细胞样本中移除了AhR和IRAK1蛋白，如果没有这些蛋白质的话，VISTA的水平就会下降。最后，研究人员抑制了携带晚期肿瘤小鼠体内的AhR和IRAK1蛋白的水平，结果发现，这种联合疗法能显著增加小鼠的生存并减缓其体内肿瘤的进展。

本文研究强调了一种潜在的途径，或能被用来治疗对当前疗法产生耐受性的晚期肿瘤；研究者表示，目前大多数免疫疗法都试图消除障碍，比如免疫检查点阻滞疗法，而我们本身并没有清除障碍，但我们正在试图重编程癌症设法招募的细胞，使其再次能变得具有一定的抗肿瘤能力。下一步，研究人员还将会在其它癌症模型中测试这种疗法并研究其所产生的长期效益。

研究人员对结果表示非常感兴趣，但同时他们也意识到癌症是一种非常复杂的疾病，Abdrabou说道，我们将每一种癌症都视为一种疾病，未来还将会继续深入研究新技术来单独解析每一种癌症。综上，本文研究结果表明，AhR和IRAK1蛋白或能作为调节VISTA蛋白水平的调节因子，从而就能协调一种多面屏障来产生抗肿瘤免疫反应。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

ABDALLA M. ABDRABOU,SHARIF U. AHMED,MENGQI JONATHAN FAN, et al. Identification of VISTA regulators in macrophages mediating cancer cell survival, Science Advances (2024). DOI:10.1126/sciadv.adq8122